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26.未來會怎樣? 免疫療法的新方向 (Part II)
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研究免疫療法毒性的技術有哪些?
雖然免疫療法正在革命性地改變癌症的治療方式,特別是對於轉移性癌症,但其成功的程度受到免疫相關不良事件(irAEs)的限制。正如先前章節所討論的,這些疾病以免疫誘發的健康器官發炎的形式出現,這表明免疫細胞正在攻擊健康細胞,可能是作為目標或無辜的旁觀者。隨著免疫療法的使用變得越來越廣泛(尤其是作為一線和二線治療),研究免疫療法毒性的原因和治療方法變得更加緊迫。
由於大多數irAEs獨立於癌症患者是否有自體免疫病史,這表明免疫療法觸發了一系列事件,使免疫系統自然調節能力被壓制。雖然強大的免疫療法如免疫檢查點抑制劑(ICIs)和CAR-T細胞療法激活或增強免疫系統攻擊癌細胞的活性,但它們也會以未知的方式增強其他部位的免疫活動。此外,即使是被藥物激活或專門用於攻擊癌細胞的免疫細胞也可能被過度激活,導致對健康細胞的不加區分攻擊。隨著越來越多的人接受ICIs和CAR-T細胞藥物治療,預計診斷出irAEs的患者數量將增加。這些事件繼續限制免疫療法的整體成功率。患有irAEs的患者通常必須暫停免疫療法,開始免疫抑制治療
麻省總醫院成立了嚴重免疫療法併發症服務(Severe Immunotherapy Complications Service,簡稱SIC服務),提供全面的臨床評估和長期追蹤,以管理和研究irAEs。該服務還收集樣本進行研究和研究跨多個部門和專業領域的知識池,包括疾病和器官專業人士以及癌症、基因組學、免疫學和生物信息學方面的專家科學家。
SIC服務正在努力找到預測哪些患者容易患上irAEs的方法,並確定可以針對預防irAE發展的機制,而不會減少免疫療法的有效性。通過分析免疫細胞的特徵和由於免疫療法而引起的分子變化,科學家可以識別定義irAE的免疫細胞類型或分子特徵。從那裡,他們可以識別可以阻止或逆轉某些有害反應的特定機制或藥物靶標。
由於收集了大量的數據,因此正在使用計算策略(例如機器學習)獲取相關信息,找到患者的基因組、免疫學和蛋白質組學檔案的結構和特徵。通過結合人體樣本和動物模型的數據分析,研究人員正在積極解密和比較免疫系統攻擊健康細胞與攻擊癌細胞時涉及的基礎情況。通過這樣的研究,科學家希望最終能夠針對irAE的核心生物學原因,找到保護患者免受irAE或逆轉其影響的方法,同時使患者仍然能夠安全地接受挽救生命的免疫療法。
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對免疫療法的反應是否因腫瘤的個體突變或特定生物標誌物的表達而異?
免疫療法藥物已經展現出激活免疫系統打擊癌細胞的巨大潛力。然而,免疫療法的有效性受到癌細胞不同和快速突變以逃避免疫系統的影響。因此,對免疫療法的反應因腫瘤的生物標記或突變而有很大的差異。一些生物標記,例如高突變負荷,微衛星不穩定和PD-L1表達,被發現與強烈的免疫治療反應有關。但是,在所有癌症類型或患者中,沒有一個單一的生物標記能完全預測治療效果。
研究人員也將腫瘤周圍免疫細胞的豐度和類型作為免疫療法的預測工具。 免疫評分系統衡量腸直腸癌腫瘤中心和周圍不同類型T細胞的密度。此外,麻省綜合醫院的研究人員利用單細胞RNA测序,鑒定出某些免疫細胞狀態或“亚型”,可能表示對ICIs的反應或非反應。在那些對療法有反應的患者的腫瘤中,發現了一種独特的免疫細胞狀態,並且在他們的免疫細胞中鑑定出可區分這些患者的標記。這項發現有可能有助於預測患者對免疫療法的反應,並且為那些不太可能有反應的患者改變治療方案。
總之,儘管某些腫瘤生物標記可以幫助預測免疫療法的有效性,但它們並不足夠具體,無法預測每個患者的反應。新的技術和方法,如免疫得分和單細胞RNA测序,正在開發中,以幫助識別當前免疫療法治療方案無法治療的患者的新治療靶點。
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患者可以做些什麼來推進該領域?
免疫療法自從2011年抗CTLA-4療法的突破以來,迅速成為癌症治療中最具前景的領域之一。使用活體免疫細胞來對抗癌症,通常是使用病人自己的細胞,提供了安全性和適應性,使免疫療法成為許多臨床醫生和醫院癌症治療中重要的一部分。目標是提高這些藥物的效果,隨著越來越多的病人接受新穎的免疫療法方案,深入且準確地了解驅動免疫療法反應的基礎機制至關重要。
由於免疫療法是一個高度動態的過程,其效果受患者身體生物環境的影響。激活或放大免疫反應可能會導致免疫系統攻擊身體,包括健康的器官,因此,對於描繪免疫療法作用的機制,以及這些藥物療程如何影響整個身體的研究工作,對於改善免疫療法的有效性和減少其對健康器官的副作用至關重要。為了支持這些以系統免疫學、基因組學、計算和建模策略為基礎的人體轉譯研究工作,財政和公眾對於參與和推進此類研究的需求意識是必要的。雖然免疫療法藥物已經顯示出極為成功的結果,但需要公眾的支持來繼續研究,以提高這些藥物方案的效果和安全性。
此外,個別患者也可以積極參與研究。每個患者的貢獻都有助於建立更準確的預測工具、開發個人化藥物並使臨床醫生更好地決定其他患者的免疫療法方案。患者可以自願共享健康信息、少量血液和組織以進行研究,幫助研究人員更清楚地了解在各種情況和環境下人體免疫系統如何對抗癌症。
由於免疫系統的不斷變化和每個患者癌症的獨特性,尋找更好的治療方案似乎是一個巨大的挑戰。然而,每天發生的科學和醫學進步提供了鼓舞和啟示。人們可以預見未來,借助個人化免疫療法,每位患者都可以接受定制的個人化療程,旨在專門攻擊其腫瘤的獨特特徵。超越這個領域,人們希望看到的是癌症成為可治療的一天,這是人們的希望和使命
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癌症預防學院
臨床腫瘤科學家團隊