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10.哪些類型的內分泌體徵和症狀會作為免疫療法的並發症出現?
文章列表放在最下方 (如有)
您對於免疫治療引起的內分泌問題感到好奇嗎?免疫療法可能導致不同類型的內分泌體徵和症狀,包括垂體炎、原發性腎上腺皮質功能不全、甲狀腺問題和自體免疫性糖尿病等。讓我們一起來探索免疫療法的並發症中的內分泌問題吧!
簡介
免疫治療可能會導致某些荷爾蒙併發症,影響垂體(如下垂體炎)、腎上腺(如原發性腎上腺皮質功能不全/阿迪森氏症)、甲狀腺(包括原發性甲狀腺功能減退症、甲狀腺中毒症和格雷夫斯病)、胰臟(如自體免疫性糖尿病)和副甲狀腺(低副甲狀腺功能),詳情見表10-1。這些併發症的發生率取決於所使用的具體免疫治療藥物,發生時間軸也可能有所不同。儘管荷爾蒙併發症相對不太常見,但引起的荷爾蒙缺乏可能是永久性的,需要長期的替代療法,即使最初的炎症事件不再發生。
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免疫療法的並發症會出現哪些類型的內分泌體徵和症狀?
垂體炎
垂體炎是一種由垂體腺發炎引起的疾病,垂體腺位於腦底部,負責分泌多種激素,包括ACTH、TSH、GH、LH、FSH、PRL和ADH。原發性自身免疫性垂體炎是一種罕見的疾病,每年約發生在700-900萬人中的1例。雖然在舊的免疫治療藥物干擾素中已報告過罕見病例,但在新的檢查點抑製劑藥物治療後更常見。抗CTLA-4藥物ipilimumab治療的個體中垂體炎的發生率約為10%,而抗PD-1和抗PD-L1藥物的發生率低於1%。目前仍不清楚組合檢查點治療與單獨使用ipilimumab相比,垂體炎的風險是否更高。
原發性腎上腺功能不全
原發性腎上腺功能不全,也被稱為阿迪森病,是免疫檢查點抑製劑治療的不常見副作用,導致腎上腺激素缺乏。該疾病是由直接影響腎上腺的過程引起的,而不是由垂體對腎上腺的過度抑制所導致的中樞性腎上腺功能不全。目前,文獻中僅報導了少數病例(Tan et al., 2019)。
自體免疫性糖尿病
自體免疫性糖尿病,也被稱為1型糖尿病,是一種由免疫系統摧毀胰臟中負責分泌胰島素的胰島β細胞所引起的疾病。胰島素通過使細胞吸收葡萄糖並利用其進行能量代謝,對調節血糖水平起著重要作用。如果缺乏胰島素,過量的葡萄糖會在血液中積聚,導致高血糖。接受檢查點抑制劑治療後,自體免疫性糖尿病的患病率約為0.2%-0.4%,幾乎所有報告的案例都與抗PD-1或抗PD-L1治療有關。雖然已有與CTLA-4抑制劑相關的自體免疫性糖尿病案例報告,但這些案例相對較少。此併發症可能在一種或多種檢查點抑制劑開始治療後的任何時候發生,但最常在治療開始後5至25周之間發生(Stamatouli等,2018年; Patel等,2016年; Gonzalez-Rodriguez和Rodriguez-Abreu,2016年; Kapke等,2017年)。
甲狀腺功能障礙
甲狀腺位於頸部前方,呈蝴蝶狀,負責產生甲狀腺激素,對代謝、心率、體溫以及其他多種生理功能起著重要作用。當甲狀腺產生過多或過少的甲狀腺激素時,疾病狀態就會出現。醫療保健提供者通常會測量兩種甲狀腺激素水平:游離甲狀腺素(FT4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3),其中FT4是甲狀腺激素的非活性形式,而T3是活性形式。甲狀腺的功能主要受垂體和甲狀腺激素水平的反饋控制。
直接甲狀腺功能障礙的情況下,可能會釋放過多甲狀腺激素(甲狀腺毒症)或過少甲狀腺激素(原發性甲狀腺功能減退症)。甲狀腺炎引起的預成型甲狀腺激素洩漏通常是導致甲狀腺激素水平升高的暫時性原因。如果剩餘的甲狀腺功能不足,隨後可能會出現甲狀腺功能減退症。在少數情況下,與檢查點抑製劑治療相關的 Graves 病可能會導致甲狀腺功能亢進,因為形成的抗體會結合到甲狀腺刺激素(TSH)受體上,刺激甲狀腺產生甲狀腺激素。
甲狀腺功能障礙是檢查點抑製劑治療的罕見但嚴重並發症,估計發生率不到0.5%。它可能在檢查點抑製劑治療開始後的任何時間發生,但大多數病例報告在治療開始後的前六個月內出現(Stamatouli等人,2018年)。
甲狀腺功能減退症可能會發生在甲狀腺剩餘功能不足的情況下。在少數情況下,Graves病可能與檢查點抑製劑治療有關,這是由於形成結合到甲狀腺刺激素(TSH)受體的抗體,從而刺激甲狀腺產生甲狀腺激素導致的甲亢。據報導,接受CTLA-4檢查點抑製劑的人群中可發生高達15%的甲狀腺功能減退症,在接受PD-L1檢查點抑製劑的人群中高達6%,在接受PD-1檢查點抑製劑的人群中高達10%。另一方面,在接受CTLA-4檢查點抑製劑的人群中,可發生高達2%的甲亢,接受PD-L1檢查點抑製劑的人群中高達1%,而在接受PD-1檢查點抑製劑的人群中高達8%。使用組合檢查點療法往往會增加甲狀腺功能異常的風險。通常,在開始檢查點抑製劑治療後的數周至數月內會出現甲狀腺功能異常 (Xu等,2018年; Ferrari等,2018年; Ntali等,2018年; González-Rodríguez, Rodríguez-Abreu等,2017年)。
低副甲狀腺素血症
低副甲狀腺素血症是免疫檢查點抑制劑治療的罕見副作用之一。副甲狀腺產生副甲狀腺激素(PTH),它調節血鈣水平。由於PTH水平低,低副甲狀腺素血症可能會導致低血鈣(低血鈣血症)和高磷血症(高磷血症)。在由免疫檢查點抑制劑引起的一些低副甲狀腺素血症的情況下,副甲狀腺上的鈣感受受體被激活,導致腺體活動受到抑制和PTH缺乏。儘管極其罕見,但一些接受免疫檢查點抑制劑治療的患者報告了低副甲狀腺素血症的情況,如奈伏莫德或伊匹利莫德加奈伏莫德。
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我應該向我的醫生報告哪些內分泌體徵和症狀?
由於藥物伊匹單抗的副作用,垂體腺可能會發生炎症,這種情況被稱為伊匹單抗相關垂體腺炎。伊匹單抗通常用於治療晚期黑色素瘤,疾病通常會在用藥1至4個月後被診斷出來,患者通常表現出嚴重的頭痛、疲勞和噁心/食慾減退。其他症狀可能包括頭暈或站起來時頭暈、肌肉和關節疼痛、混亂或低血壓。使用靶向PD-1和/或PD-L1藥物導致的垂體腺炎通常出現在更晚的時間範圍內,而頭痛是不太突出的症狀。原發性腎上腺功能不全可能會引起類似於垂體腺炎的症狀,但通常不會出現嚴重頭痛和尿液/口渴的變化。對於伊匹單抗相關垂體腺炎極少引發的尿量增多和口渴症狀,醫生需要評估其他可能原因,如垂體腺轉移性疾病。
垂體炎的症狀可能會隨時間而消退,但激素缺乏則需要激素替代治療來緩解症狀。值得注意的是,與垂體炎相關的許多症狀並不特定,可能由其他情況引起。用於治療其他免疫並發症的藥物也可能掩蓋皮質醇缺乏的症狀,可能會延誤診斷。
當自身免疫性糖尿病開始發展時,胰島素水平低下,血糖水平升高。高血糖會引起過度飢餓(多食症)、過度排尿(多尿症)和過度口渴(多渴症)等症狀。高血糖的其他症狀可能包括視力模糊、疲勞、不健康的體重減輕、傷口不易癒合、反复感染、口乾和皮膚瘙癢。在嚴重病例中,高血糖會導致糖尿病酮症酸中毒(DKA),這是一種危險的醫學狀況,可能引起噁心、嘔吐、極度疲勞、極度口渴、頻繁排尿、腹痛、混亂或昏迷。如果出現任何這些症狀,必須立即聯繫醫療保健提供者並在必要時尋求緊急醫療服務。
原發性甲狀腺功能減退症的症狀和體徵可能包括疲勞、耐寒性降低、體重增加、便秘、乾燥的皮膚、肌肉疼痛、頭髮變薄、下肢腫脹和月經不規律。一些症狀可能是非特異性的,與化療或潛在癌症的症狀類似。要注意這些症狀質量的變化。甲狀腺毒症/甲亢的症狀,與甲狀腺功能減退症相反,可能包括不明原因的體重減輕、心悸、發抖、排便次數增加、出汗、焦慮、肌肉無力、月經不規律和呼吸急促。
Graves' ophthalmopathy稀有病例,為眼部疾病。症狀可能包括眼球異常突出,紅眼,乾眼症,眼瞼後縮,眼瞼和周圍區域腫脹,可能導致模糊視覺。
甲狀腺旁腺功能低下症的患者可能會出現由低血鈣水平引起的症狀,包括麻木和/或刺痛(尤其是在四肢或口周圍),肌肉痙攣或痉挛,虛弱,疲勞,混亂,甚至癲癇發作。在身體檢查中,可以通過敲擊面神經引起臉部肌肉的短暫收縮(Chvostek徵象),以及通過用血壓袖帶阻塞血流引起手腕和手部肌肉的異常暫時性收縮(Trousseau徵象)。
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如果我有內分泌系統相關問題,可能需要進行哪些檢查?
內分泌 irAEs 的診斷在很大程度上取決於血液荷爾蒙水平的評估。影像學在某些情況下也可能有所幫助,特別是在下丘腦炎的情況下。磁共振成像(MRI)可以顯示由於 ipilimumab 而導致下丘腦炎的患者的輕度弥漫性垂体腺增大。這種影像可以幫助區分該病症與轉移性疾病的存在。需要注意的是,垂體增大的程度可能很微妙,沒有之前的影像比較可能無法察覺。在某些情況下,垂體增大可以在症狀發生之前出現,並且它也可能是暫時的。因此,延遲的影像可能不會顯示腺體增大。幾個月或幾年後的隨後影像可能會顯示垂體腺萎縮(萎縮)小於其正常大小。與 ipilimumab 不同,由於抗 PD-1 和/或 PD-L1 藥物引起的下丘腦炎很少引起垂體腺增大。
暫時的雙側對稱腎上腺腺體增大可以在患有原發性腎上腺功能不全的人士的MRI或計算機斷層掃描(CT)中看到,雖然在一些最終沒有發展出腎上腺激素缺乏症的人身上也有觀察到這種現象。
垂體功能可以通過測量皮質醇、ACTH、TSH、游離甲狀腺素(FT4)、LH、FSH、PRL、睾酮、雌二醇和胰島素樣生長因子1(IGF-1)的血液水平來進行評估。也可以進行動態刺激測試,涉及給予某些藥物和測量升高的激素水平。尿崩症可以通過在相對脫水的狀態下同時測量血液和尿液濃度來評估。(尿崩症的特徵是在濃縮/脫水的血液情況下尿液過於稀釋)。腎上腺功能則通過ACTH、皮質醇、醛固酮和酮烯雄的血液水平進行評估,可能還需要進行刺激測試。
對於任何原因引起的糖尿病,監測高血糖症狀非常重要,但您的醫生也可能檢查空腹血糖水平,以確保在糖尿病自體免疫早期階段不會漏診。如果此空腹血糖水平高於126 mg/dL(或任何水平高於200 mg/dL),這可能會促使進一步檢測或轉介給專門從事糖尿病護理的內分泌學家。重要的是,長期使用高劑量的類固醇激素(如泼尼松)用於治療其他疾病或免疫反應不良也可能會提高血糖水平。無論是因異常的空腹血糖篩查結果還是由更嚴重的症狀引起,您的醫療保健提供者也可能會檢查C肽水平、谷氨酸脫羧酶(GAD)自身抗體和胰島酪氨酸磷酸酶2(IA2)抗體。這些抗體通常在自體免疫性糖尿病患者中存在。如果懷疑酮症酸中毒,還可能進行其他檢測。
主要甲狀腺機能低下和甲狀腺中毒/甲亢的診斷是通過評估TSH和甲狀腺激素水平來確定的。測量甲狀腺刺激免疫球蛋白(TSI)和甲狀腺刺激素結合抑制免疫球蛋白(TBII)可以用於評估Graves' disease。如果這些血液水平不足以確定高甲狀腺激素水平的原因,可以進行放射性碘攝取試驗。可能需要多組甲狀腺激素檢測來監測高甲狀腺激素水平的解決以及可能發展甲狀腺激素缺乏的情況。
由檢查低血鈣症的情況下PTH水平的低值和獲得性甲狀旁腺功能低下的其他病因的缺失(例如嚴重的鎂缺乏或甲狀旁腺切除/損傷等)可以診斷出與免疫檢查點抑制劑治療相關的自體免疫性甲狀旁腺功能低下症。
激素水平的解釋可能並不簡單。少數人可能同時發展多種內分泌免疫相關副作用(例如垂體炎和甲狀腺炎)。某些激素水平也可能受到空腹狀態和測量時間的影響。重要的是,許多其他藥物(例如用於治療其他免疫檢查點相關副作用的糖皮質激素)和醫學條件/診斷可能會影響激素水平。重複檢測激素水平可能有助於確定診斷,最終進一步的時間可能有助於澄清某些情況。
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如何治療我的內分泌問題?
生理激素替代療法是治療大多數內分泌 irAE 的主要方法,因為激素缺乏通常會持續不定期。目的是給予身體缺失的激素。與其他非內分泌 irAE 不同,免疫抑制藥物似乎無法改善結果。具體而言,免疫抑制似乎無法挽救腺體功能(即防止永久激素缺乏)或更快地逆轉相關症狀。在某些情況下,高劑量的糖皮質激素甚至可能產生負面影響(例如,使新型糖尿病的血糖水平進一步升高)。
垂體激素替代療法可以包括治療皮質醇、甲狀腺激素、雌激素/睾酮、生長激素(GH)和抗利尿激素(ADH)缺乏的藥物。然而,對於由免疫療法引起的下丘腦炎患者,引起治療的潛在惡性腫瘤排除了使用 GH,這可能促進癌細胞生長和增殖。年齡和其他疾病病情可能會影響個體接受性腺(雌激素和睾酮)替代治療的適宜性。皮質醇和甲狀腺激素替代通常是長期持續給予給那些患有這些激素缺乏的人。某些在下丘腦炎診斷時出現的垂體激素缺乏可能會隨後正常化。ACTH缺乏導致皮質醇缺乏,這是一個例外,在幾乎所有情況下,它似乎是永久的。甲狀腺激素替代通常作為每日一次口服的左旋甲狀腺素提供。皮質醇替代通常以口服一至兩次每日泼尼松或羥泼尼松二至三次每日方式給予。
皮質醇替代療法是主要用於原發性腎上腺皮質功能不足的治療方法,通常還需要替換醛固酮的藥物氟地考松,一般每天服用一次。 自體免疫糖尿病通常不適合口服藥物,治療通常涉及胰島素療法。 基礎胰島素和波狀胰島素是兩種主要的胰島素亞型,基礎胰島素在一天中緩慢釋放,波狀胰島素則在餐前服用,以模仿身體天然的胰島素分泌方式。 医疗保健提供者会根据个人情况制定精确的胰岛素方案,饮食方面的注意也是管理糖尿病的重要因素。
口服甲狀腺素替代療法是治療原發性甲狀腺功能低下的首選方法。 來自破壞性甲狀腺炎的甲狀腺毒症是暫時性且自限性的,當甲狀腺毒症輕微且沒有明顯症狀時,可以觀察和監測其是否會轉化為甲狀腺功能低下症。 如果出現明顯症狀,可以使用β受體阻滯劑。對於來自格雷夫斯病的甲狀腺功能亢進,可以使用口服藥物,如甲巯咪唑或丙硫咪唑,以減少甲狀腺激素的產生。 如果這些藥物無效,也可以考慮替代療法,例如手術切除甲狀腺腺體或放射性碘治療以選擇性破壞甲狀腺組織,但手術後需要進行無限期的甲狀腺激素替代療法。
對於低副甲狀腺素症,急性治療可能需要靜脈注射鈣,而慢性治療主要涉及口服鈣和活化維生素D(鈣三醇)。一些人可能會從再組合人類PTH中受益。
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如果我因免疫療法出現內分泌問題,需要監測什麼?
重要的是要區分治療皮質醇缺乏的生理替代劑劑量和用於免疫抑制的要高得多的藥理劑量。糖皮質激素的副作用與劑量有關。大多數人更熟悉用於抗炎應用的糖皮質激素劑量以及與之相關的短期和長期副作用。當藥物以適當的劑量用於皮質醇替代時,不會出現這些副作用(例如高血糖,體重增加,失眠,易於淤血等); 如果存在此類症狀,則表明劑量過高。由於糖皮質激素劑量評估是通過臨床進行的,因此需要定期進行隨訪以進行監測和劑量調整。
皮質醇和醛固酮替代藥物在荷爾蒙缺乏絕對(例如手術切除腎上腺)時是維持生命所必需的。雖然大多數患者沒有完全的荷爾蒙缺乏,但測試結果通常顯示免疫治療後下丘腦炎或直接腎上腺炎症導致分泌能力嚴重降低。如果漏服藥物的時間足夠長,人們通常會出現症狀(例如疲勞,噁心/食慾減退,頭暈/眩暈,肌肉和關節疼痛,甚至低血壓)。在生理壓力(例如感染,受傷或手術)情況下,通常情況下,人體會增加皮質醇(而不是醛固酮)的產生。人們應該了解為什麼在這種情況下應該增加皮質醇的劑量。有時,可以給予肌肉注射氫化可的松以作為臨時措施,直到提供緊急醫療護理。同樣,長期應用皮質醇替代治療的患者應該獲得一個診斷為“腎上腺功能不全”的醫療警示手環,以防緊急情況發生。
對於正在使用胰島素的個人,應該多次每天測量血糖水平以評估治療的有效性。這可以使用少量的血液樣本和血糖計測試紙進行。胰島素劑量可以調整以維持安全的血糖水平。長期血糖控制可以通過血紅蛋白A1C(HbA1C)血液測試進行評估,該測試可以測量過去3個月的平均血糖水平。對於大多數患者,建議將目標HbA1C水平保持在7%以下,以降低未來與糖尿病有關的併發症的風險。其他測試也可以用於監測併發症,但這些測試通常要在自體免疫性糖尿病診斷後3-5年後進行。
儘管內分泌irAEs的成因不會重複出現,但影響通常是持久的。因此,其他處方替代激素(例如甲狀腺素和睾酮)的水平,安全實驗室(例如每年對使用睾酮的人進行血紅蛋白和前列腺特異性抗原測試),以及/或血液鈣/磷/鎂/維生素D/腎功能/尿鈣水平的監測(對於低副甲狀腺素)需要進行定期監測。這些測試通常最初在藥物劑量改變後頻繁進行,並在穩定劑量方案後進行較少的測試。
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